Nintedanib Esylate etilsulfat tuzi sifatida ishlab chiqilgan sintetik indolinon hosilasi bo'lib, tirozin kinaz retseptorlarining hujayra ichidagi inhibitori sifatida ishlaydi. U Src va Flt-3 kinazlar bilan bir qatorda qon tomir endotelial o'sish omili retseptorlari, fibroblast o'sish omili retseptorlari va trombotsitlar{1}}o'sish omili retseptorlariga mo'ljallangan. Xom ashyo qattiq og'iz dozasini ishlab chiqarish uchun zarur bo'lgan qattiq holatdagi polimorfik shakl va zarracha o'lchamlarini ta'minlash uchun aniq kristallanish parametrlari bilan boshqariladigan ko'p bosqichli organik reaktsiyalar orqali sintezlanadi.
Kimyoviy va fizik spetsifikatsiyalar
|
Parametr |
Spetsifikatsiya |
|
Kimyoviy nomi |
Metil 3-({[4-(N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)asetamido)fenil]amino}(6-metoksi-2-metilindol-3-il)metiliden)-2-oksohiddolakarte-2-6-H bilan etansulfonik kislota birikmasi, |
|
CAS raqami |
656247-18-6 (Esylate) / 287930-75-0 (Bepul baza) |
|
Molekulyar formula |
C31H33N5O4 · C2H6O4S |
|
Molekulyar og'irlik |
649,76 g/mol |
|
Jismoniy ko'rinish |
Yorqin sariqdan sariq ranggacha kristall kukun |
|
Eruvchanlik |
Suvda amalda erimaydi; metanolda ozgina eriydi; dimetil sulfoksidda eriydi |
Sifat va analitik parametrlar
|
Parametr |
Qabul qilish mezonlari / usuli |
|
Tahlil (quritilgan asos) |
98,5% dan 101,5% gacha (Yuqori-Suyuqlik Xromatografiyasi) |
|
Identifikatsiya |
Infraqizil assimilyatsiya va HPLC saqlash muddati bilan tasdiqlangan |
|
Quritishda yo'qotish |
0,5% dan kam yoki unga teng (105 daraja, Gravimetrik tahlil) |
|
Yonayotganda qoldiq |
0,1% dan kam yoki unga teng (Sulfatlangan kul sinovi) |
|
Og'ir metallar |
10 ppm dan kam yoki unga teng (Induktiv bog‘langan plazma massa spektrometriyasi) |
|
Shaxsiy ko'rsatilgan nopoklik |
0,10% dan kam yoki unga teng (Gradient HPLC) |
|
Umumiy iflosliklar |
0,5% dan kam yoki unga teng (Gradient HPLC) |
|
Qoldiq erituvchilar |
Etanol 5000 ppm dan kam yoki unga teng, Dixlorometan 600 ppm dan kam yoki unga teng, Etil asetat 5000 ppm dan kam yoki unga teng (Bosh maydoni gaz xromatografiyasi) |
|
Zarrachalar hajmining taqsimlanishi |
D(0,5): 5 mkm dan 15 mkm gacha; d(0,9): 30 mkm dan kam yoki unga teng (Lazer diffraktsiyasi) |
Ishlab chiqarish va qayta ishlash standartlari
Sintez yo'nalishi:Jarayon davomida uzluksiz-xromatografik monitoringga ega ixtisoslashtirilgan reaktor tizimlari yordamida konvergent koʻp bosqichli organik sintez.
Tozalash jarayoni:Koʻp bosqichli fraksiyali kristallanish va maqsadli erituvchi bilan yuvish faol fraksiyalarni ajratish va jarayon bilan bogʻliq oraliq mahsulotlarni-yoʻqotish uchun moʻljallangan.
Ob'ektni boshqarish:Yakuniy izolyatsiya, mikronizatsiya va qadoqlash ISO 8-sinf toza xonada mahalliylashtirilgan to'siqni izolyatsiyalash texnologiyasidan foydalangan holda amalga oshiriladi.
Ishlab chiqarish miqyosi:Toʻliq tasdiqlangan jarayon parametrlari ostida yillik koʻp{0}}kilogramdan metrik tonnagacha doimiy ishlab chiqarish uchun tuzilgan tijorat ishlab chiqarish imkoniyatlari.
Normativ hujjatlar va qo'llab-quvvatlash
Dori asosiy fayli:Global me'yoriy hujjatlarni taqdim etish va dori vositalarini ro'yxatga olishni qo'llab-quvvatlash uchun II turdagi keng qamrovli hujjatlar.
Analitik sertifikatlash:Har bir tijorat ishlab chiqarish partiyasi bilan ta'minlangan to'liq tahlil sertifikati.
Xavfsizlik ma'lumotlar varag'i:Xalqaro standartlarga mos keladigan keng qamrovli xavf identifikatsiyasi, foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar va toksikologik hujjatlar.
Barqarorlik profillari:Texnik baholash uchun haqiqiy{0}}vaqt (25 daraja / 60% RH) va tezlashtirilgan (40 daraja / 75% RH) barqarorlik maʼlumotlar paketlari mavjud.
Qadoqlash va saqlash
|
Birlamchi qadoqlash |
Ikki qavatli{0}}farmatsevtik{1}}past{2}}zichlikdagi polietilen paketlar, musbat azot bosimi ostida issiqlik bilan yopilgan-. |
|
Ikkilamchi qadoqlash |
Qattiq yuqori{0}}zichlikdagi polietilen barabanlar-buzg‘unchilikni aniqlovchi muhrlar bilan jihozlangan. |
|
Namlikni nazorat qilish |
Qadoqlash qatlamlari orasiga joylashtirilgan{0}}oziq-ovqat turidagi silika jeli qurituvchi paketlar. |
|
Standart sof vazn |
Har bir konteyner uchun 1 kg, 5 kg va 25 kg konfiguratsiyalar. |
|
Saqlash shartlari |
Yorug'lik va namlikdan himoyalangan mahkam yopiq idishlarda 15 dan 25 darajagacha bo'lgan nazorat ostida xona haroratida saqlang. |
Farmatsevtik ilovalar
Idiopatik o'pka fibrozi:Fibroblast proliferatsiyasini inhibe qilish orqali o'pka funktsiyasining pasayishini sekinlashtirish uchun mo'ljallangan og'iz kapsulalarida qo'llaniladigan faol farmatsevtik moddasi.
Onkologik terapiya:Muayyan gistologiya turlarida o'sma angiogenezi va hujayra proliferatsiyasiga qaratilgan kombinatsiyalangan rejimlarga kiritilgan.
Interstitsial o'pka kasalligi:Majburiy hayot qobiliyatining progressiv pasayishini kamaytirishga qaratilgan qattiq og'iz dozalarini ishlab chiqarishda qo'llaniladi.
Preklinik tadqiqotlar:Kinaz kaskadlarini inhibe qilish va to'qimalarni qayta qurish mexanizmlarini tekshirishda analitik mos yozuvlar standarti va xom ashyo sifatida ishlatiladi.
TSS
Savol: Umumiy dori-darmonlarni topshirishni qo'llab-quvvatlash uchun qanday me'yoriy hujjatlar taqdim etiladi?
Javob: Common Technical Document (CTD) formatida tayyorlangan, toʻliq kimyo, ishlab chiqarish va nazorat (CMC) maʼlumotlari, analitik usullar va nopoklik profillarini oʻz ichiga olgan keng qamrovli Dori vositalarining asosiy fayli (DMF) mavjud.
Savol: Partiyadan{0}}to-to‘plamning izchilligi va polimorfik barqarorligi qanday kafolatlanadi?
Javob: Ishlab chiqarish standartlashtirilgan harorat gradientlari va avtomatlashtirilgan aralashtirish tezligidan foydalangan holda tasdiqlangan kristallanish protokoliga amal qiladi, bu zarrachalar hajmining bir xil taqsimlanishini va rentgen nurlari chang diffraktsiyasi (XRPD) bilan tasdiqlangan yagona barqaror polimorfik shaklni ta'minlaydi.
Savol: Savdo miqdori uchun standart yuk tashish va haroratni nazorat qilish protokollari qanday?
Javob: Yubormalar yorug‘lik{0}}bardoshli, namlik-to‘siqli konteynerlarga, so‘rov bo‘yicha doimiy haroratni nazorat qilish moslamalari bilan qadoqlanadi, bunda tashish davomida saqlash qoidalari (2 darajadan 8 darajagacha) ta’minlanadi.
Savol: To'g'ridan-to'g'ri siqish uchun maxsus zarracha hajmi taqsimoti (PSD) profillari mavjudmi?
Javob: Ha, to'g'ridan-to'g'ri siqish yoki maxsus kapsulani to'ldirish uchun maxsus zarracha hajmini taqsimlash talablariga javob beradigan yakuniy ishlov berish bosqichida mikronizatsiya va maxsus frezalash parametrlari sozlanishi.
Issiq teglar: nintedanib esilat, Xitoy nintedanib esilat ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari, zavodi